Кант диабетинин 2 бейтаптарды дарылоодо pioglitazone натыйжалуулугу

KEYWORDS: кант диабети, hyperglycemia Лангерганс майда, hepatotoxicity, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, Byetta

Кант диабетинин 2-жылдын патогенезин негизги механизми hyperglycemia гана жетелейт эмес, инсулин каршы (IR) деп эсептелет, бирок, ошондой эле, мисалы, гипертония жана дислипидемияларды эле жүрөк-кан тамыр оорулары үчүн коркунуч болуп көкүтөт. Бул жагынан, TS боюнча түздөн-түз иш түзүү менен ооруган бейтаптарды дарылоонун жана пайдалануу дары, оор ооруларын дарылоо боюнча убада кылып жатат.

1996-жылдан тартып, thiazolidinedione топтун (TZD) же sensitayzerov инсулин-жылы алардын иш-аракеттеринин бир механизм менен бириккен дары-классты колдонуп 2 диабети түрү менен ооруган бейтаптарды дарылоонун (ciglitazone, rosiglitazone, darglitazone, troglitazone, pioglitazone, englitazone) менен, негизги таасирин көбөйтүү аралыкта аяр багытталган инсулин үчүн кыртыштар. Өткөн кылымдын 80-90-жылдары жарыяланган карабастан, келечекте клиникалык практикада Бул кошундуларда клиникага коопсуздугун жана натыйжалуулугун изилдөөгө арналган бул топтун үч гана дары киргизилген - troglitazone, rosiglitazone жана pioglitazone. Тилекке каршы, кийинки troglitazone узак мөөнөттүү пайдалануу көрсөтүлөт hepatotoxicity менен байланышкан колдонуу үчүн тыюу салынган.

Азыркы учурда, эки дары-топ TZD колдонулат: pioglitazone жана rosiglitazone.

thiazolidinediones таасир этүү механизми

Кант диабетинин 2-жылы TZDs негизги дарылык таасири инсулин үчүн орнотулган ткандардын сезимталдыкты жогорулатуу боюнча инсулин каршылыгына кыскартуу болуп саналат.

Инсулинге (IR), 2-тип шекер оорусунун клиникалык нечендеген көп кездешет. Азайтылган сезгичтик плазма эркин май кислоталарынын (FFA) өнөкөт өсүшүнө инсулин кишилердин май клеткалары antilipolytic таасир. FFA, өз кезегинде, өсүшү инсулин бул кыртыштарга көбөйгөн gluconeogenesis жана кыскартылган глюкоза өздөштүрүү үчүн бөлүмүндө боор менен булчуң кыртышынан боюнча, каршылык. Мындай жагдайларда май клеткалары ашыкча cytokines суммасын (шишик некроз ойноорун бир - TNF-а) өндүрүп, interleukin (IL-6 жана resistin) пайда болгон инсулин жана atherogenesis түрткү болгон. башка cytokine майын клетка өндүрүү - инсулин сезгичтик төмөндөп адипонектина тат.

Thiazolidinediones өзөктүк кабылдагычы жогорку төп агонисттер болуп, пероксисома proliferator-жандандырылат - PPARg (пероксисома proliferators-жандырылды сезгич), накта жана булчуң кыртышына да карбонгидрат жана Майлардын метаболизми жөнгө ген сөздөр көзөмөлдөө копиялоо себептерден улам үй-бүлөсүнө таандык болгон. PPAR бир нече isoforms бар: PPARa, PPARg (чакан 1, 2) жана PPARb / PPARd. PPARa, PPARg жана PPARd adipogenesis жана Ир жөнгө салуу өтө маанилүү ролду ойнойт. PPARγ, анын ичинде адамдардын сүт эмүүчүлөрдүн, бир катар иш-ген, үчүнчү хромосоманын (заттын 3r25) локалдашкан. PPARg кабылдагыч негизинен семиз клеткалар жана monocytes айтылат, аз - скелет булчуң, боордо жана бөйрөктө. абдан маанилүү ролу PPARg клетка кемик бөлүштүрүү болуп саналат. Агонисттер PPARg (TZD) инсулин үчүн сезгич кичинекей өлчөмдө, анын adipocyte пайда камсыз кылуу, FFA Жылкыда майы артыкчылыктуу катмарланышы жигердүү өздөштүрүү жана жөнгө салуу, ошондой эле антиамерикалык кемик эмес, (3). Мындан тышкары, боор жана булчуң клеткаларындагы глюкоза өткөрүп берүүнү камсыз кылат жана ошону менен PPARg жандандыруу клетка көбөйгөн сөз жана которуштуруу алпаруучу кабыкча глюкоза ташуу (жык-1 жана улам-4) глюкоза азайтуу. Ошондой эле инсулин (4) орнотулган ткандардын сезимталдыкты жогорулатып таасири PPARg агонисттер TNF-а өндүрүш жана сөздөр көбөйүп адипонектинанын төмөндөйт, астында.

Ошентип, thiazolidinediones, атап айтканда инсулин боор gluconeogenesis азайышына өзү сапаттары деп сезимталдыкты, накта кыртышында lipolysis тыюу салуу, булчуъга кан жана глюкоза пайдаланууну жакшыртуу боюнча FFA топтоо төмөндөөсү жакшыртуу (1-сүрөт).

Tiazoldindiony инсулин заттын түздөн-түз, ёбёлгё таасир тийгизе албайт. Бирок, глюкоза жана FFA TZD алкагында канына азайтуу жана б-клетка жана ткандарынын аралыкта боюнча глюкоза-lipotoksicheskoe таасирин азайтып, убакыттын өтүшү менен, инсулин затты, б-клетка (5) бир жакшыртууга алып келет. Изилдөө Миязаки Y. (2002) жана Уоллес T.M. (2004) TZD апоптоз азайтуу жана алардын таралышына жогорулатуу (6, 7) түрүндө б-клеткалардын иш-аракеттери жөнүндө түздөн-түз оң таасирин далилденген. изилдөө Diani A.R. (2004) T2DM Лангерганс түзүмү (8) арал сактап турууга ёбёлгё менен pioglitazone лабораториялык жаныбарлардын башкаруу көрсөткөн.

pioglitazone таасири астында тёмёндёгён инсулинге ынандыргыдай клиникалык сыноо гомеостаз модель баа колдонууда тастыкталды,: Pinx (9). кагаз Kawamori R. (1998) pioglitazone менен дарылоо он эки жума тек аралыкта кыртыш глюкоза өздөштүрүү боюнча жакшырган 30 мг / сут. Жара салыштырмалуу (1,0 мг / кг × мүн. vs. 0,4 мг / кг × мин, б = 0,003) (10). Йорэк S.M. тарабынан жүргүзүлгөн бир изилдөө .Удаалаш. (2004) начар глюкоза сабырдуулук менен ооруган 12 апта TZD (rosiglitazone) үчүн колдонулса, инсулин сезгичтиги индекси 24,3% га жогорулаган, Жара менен дарылоо убагында, ал эми тескерисинче,, 18 га төмөндөгөн 3% (11). Жара көзөмөлдөгөн Камаз изилдөөдө Гестоз диабет Тарых (12) менен испан аялдардын Кант диабетинин 2 тобокелдиктери жөнүндө troglitazone таасири каралат. натыйжалары бейтаптардын диабети түрү Бул топтун 2 келечектеги өнүгүшүнүн коркунучун кыскартуу 55% менен ырасталат. Бул troglitazone алкагында-жылы 2-тип шекер оорусу өнүктүрүү оорусу Жара боюнча 12,1% салыштырганда 5,4% экенин белгилей кетүү керек. Камаз изилдөө бир уландысы болгон PIPOD ачык-жазуучу изилдөө, жылы, pioglitazone өткөрүп берүү, ошондой эле кыскартылган түрү 2 диабет (жылына түрү боюнча жаңы учурларынын оорусуна 2 диабети costavila 4,6%) коркунучу менен байланыштуу болгон (13).

pioglitazone боюнча разын таасири

pioglitazone клиникалык пайдалануунун Көптөгөн изилдөөлөр көрсөткөндөй, 2-тип шекер диабети менен ооруган бейтаптарды дарылоонун өзүнүн натыйжалуулугун далилдеди.

бир multicenter натыйжалары, Жара көзөмөлдөгөн изилдөөлөр pioglitazone натыйжалуу көп metformin жана sulfonylureas менен 2-тип шекер диабети менен ооруган бейтаптарды дарылоодо колдонулат, атап айтканда монотерапия да шекерге жана башка оозеки hypoglycemic агенттер менен айкалыштырып, азайтат көрсөттү (14, 15, 16, 17).

2008-жылдын март айынан баштап, дагы бир TZD - rosiglitazone анткени декомпенсир- жүрөктүн иштеп чыгуу мүмкүн болгон тобокелдик инсулин менен айкалышта колдонууга сунушталбайт. Бул жетектөөчү diabetologists АКШ жана Europe азыркы абалы менен байланыштуу, үстүбүздөгү жыл үчүн "Американын Диабет бирикмеси жана Кант диабети изилдөө биримдиктин бирикмеси бир пикирге билдирүүсүндө" чагылдырылган, бир аз күтүлбөгөн себеби Бул инсулин жана pioglitazone алмашууга мүмкүнчүлүк берет. Мындай билдирүү негизги клиникалык сыноолор маалыматтарынын негизинде экени айдан ачык. Мисалы, эки сокур, көр, Жара көзөмөлдөгөн изилдөө Matoo V. 2005-glycosylated гемоглобин баскычтарда бир кыйла азайышына инсулин барат pioglitazone толуктоо 2 диабети көрсөттү түрү менен 289 бейтаптарды тартуу (HbA1c) жана орозо плазма глюкоза менен жүргүзүлөт (18) . Бирок, бейтаптардын айкалышуусу терапия шартында гипогликемиянын кыйла көп эпизоддор эле кооптуу чындык. Мындан тышкары, каршы инсулин терапия салмак pioglitazone менен бирге (0,2 кг vs. 4,05 кг) төмөн болду. Ошол эле учурда, инсулин боюнча pioglitazone айкалышы кан липиддер горизонтторунун жана жүрөк-кан тамыр тобокелдик маркер алгылыктуу динамиканын менен коштолду (Пай-1, CRP). изилдөө (6 ай) кыска мөөнөтү жүрөк-кан тамыр натыйжаларын талдоо үчүн жол берген жок. инсулин менен rosiglitazone бир айкалышындагы декомпенсир- жүрөк оорусунан белгилүү бир тобокелдиктерди эске алуу менен, биз бул дарылануунун толук коопсуздугу жөнүндө так маалымат алуу үчүн pioglitazone менен акыркы биригип биздин тажрыйбасын тобокелге жок.

Тобокел боюнча pioglitazone таасири жүрөк-кан тамыр ооруларынын себептери

hypoglycemic күчүнө тышкары, TZDs ошондой эле жүрөк-кан тамыр оорулары боюнча тобокелдиктин бирден-бир катар алгылыктуу таасирин тийгизиши мүмкүн. Өзгөчө маанилүү кан көрбөйбүз тармак боюнча дары таасири болуп саналат. акыркы жылдары бир катар иликтөөлөр ал pioglitazone көрбөйбүз денгээлде пайдасы бар экенин көрсөттү. Мисалы, Голдберг R.B. тарабынан жүргүзүлгөн изилдөөлөрдүн (2005-жыл) жана Dogrell С.А. (2008), pioglitazone азайтканы көлөмүн Триглисериддин экенин көрсөткөн (19, 20). Ошондой эле, pioglitazone HDL Канайымдын көтөрсө antiatherogenic бөлчөк (HDL). Бул жыйынтыктар 3 жыл түрү менен 5238 оорулуулар 2 диабет жана macrovascular өтүшүп турган тарыхыбыз да бар болчу изилдөөлөр жигердүү (болочок pioglitAzone клиникалык сыноо жылы macroVascular Events) менен төп келет. байкоо 3 жылдын ичинде тамак-аш жана оозеки hypoglycemic агенттер менен pioglitazone айкалышы липопротеинди-жылы 9% га жана баштапкы 13% кычкылдандыруу төмөндөөсүнө алып келген. pioglitazone менен дарылоо учурунда жалпы өлүмүнүн, өлүмгө эмес Миокарддын жана мээ кырсыктардын тобокелдиги олуттуу кыскарган. pioglitazone менен дарыланган бейтаптардын бул окуялардын келип чыгышына жалпы ыктымалдыгы 16% га төмөндөгөн.

Längenfeld M.R. жүргүзүлгөн изилдөөнүн Чикаго (2006) жана ишинин натыйжалары .Удаалаш. (2005-жыл) (21) Ошентип, атеросклероздун өнүктүрүүгө жайлап тамыр дубалынын pioglitazone кыскарган дыгын алып, ооруган көрсөттү. Эксперименталдык изилдөөнүн Нешто R. (2004) TZD колдонуу (22) менен ишемия жана reperfusion кийин жараяндарды жана калыбына жабдыган сол карынчанын өркүндөтүүнү билдирет. Тилекке каршы, узак мөөнөттүү жүрөк-кан тамыр жыйынтыгы бул оң түркүмдөрүнүн өзгөрүүлөрдүн таасири, албетте, алар клиникалык мааниси төмөндөтөт, изилденген эмес.

pioglitazone мүмкүн болгон терс таасирлери

Бардык клиникалык-жылы pioglitazone кабыл алуу, ошондой эле, айрыкча, дарылоо-жылдын биринчи 6 айдын ичинде дене салмагы 0,5-3,7 кг кёбёйъъсъ менен коштолгон башка TZD,. Келечекте, бейтаптардын салмагы турукташты.

Албетте, салмак, анткени пайда, 2-тип шекер оорусунун дарылоо ар кандай дары-дармек абдан жагымсыз жагы таасир бейтаптардын абсолюттук басымдуу көпчүлүгү семиздик же ашыкча болуп саналат. Бирок, TZDs алган оорулууларда антиамерикалык майын көлөмү кыскарган, ал эми pioglitazone алып, Жылкыда майы негизинен өсүшү менен бирге кетүү маанилүү. Башка сөз менен айтканда, иштеп чыгуу жана / же жүрөк-кан тамыр оорулары менен агат кийин pioglitazone коркунучун алып салмагын көбөйтүү (23) өркүндөтүлгөн эмес, карабай. Бул салмак даражасы түздөн-түз коштолгон диабетке терапия менен байланышы бар, башкача айтканда, белгилей кетчү маанилүү нерсе, салмак инсулин же sulfonylureas менен TZD айкалышуусун алган оорулууларда жогору болгон, ошондой эле төмөн - metformin менен.

бейтаптардын 3-15% га pioglitazone менен дарылоо убагында анын себептери толук түшүнүшкөн эмес, суюктук сакталышын бар. Ошентип, натрий чыгарууда жана өсүп суюктук кармоо натыйжада азайтуу кандын көлөмүнүн өсүшү деген көз карашын бар. Мындан тышкары, TZDs суюктуктардан көлөмү (22) бир пайда боло өсүшү менен тамырлардын vasodilation өбөлгө болот. Бул TZD бул жагы таасири менен жана аны менен байланышкан декомпенсир- жүрөк. Ошентип, ири масштабдуу изилдөө жигердүү pioglitazone терапия декомпенсир- жүрөк оорусунан жаңы учурларынын оорусу кыйла Жара караганда болду (11% и 8%, б диабетке терапия башталган учурдан тартып үч ай өткөндөн кийин 7% hypoglycemic бириккен минимум катары менен ишке жарамдуу болушу себеп болот терапиясы.

pioglitazone натыйжалуулугу, башка TZD сыяктуу HbA1c деъгээлинде бааланат. дозасын жана өз инсулин б-клеткалардын чыгаруу боюнча gluconeogenesis тыюу салуу же өбөлгө түзүү боюнча иш башка диабетке дары натыйжалуулугун шайкештиги так базалдык же postprandial glycemia тартып алгылыктуу динамикасы менен таанууга болот. TZD, акырындык менен инсулин каршылыгына кыскартуу, үй өзүн өзү кармай билүү сапаты боюнча баа берүү кыйын эмес, мисалы, тез hypoglycemic таасир жок. Ошондуктан, pioglitazone алган бейтаптар, HbA1c башкаруу үч айда бир жолудан кем эмес, өзгөчө зарыл. жок болгон учурда (HbA1c glycated максаттуу көрсөткүчтөрүнө жетишүү